医妃难囚第二季剧情来自于爱奇艺文学同名小说《医妃难囚》，讲述一位医女兰若溪为爱追夫的喜剧爱情故事。
讲述已经死去的纪纤云又重新回到了东临太子亓凌霄身边，只是这次她竟然变成兰若溪的容貌。兰若溪为了接近亓凌霄，让他认出自己，凭借超强的医术实力考入了云医馆，成为了皇上的御前医官，但丧妻之后的亓凌霄心性大变，面对兰若溪的示好，他却一再选择逃避。在兰若溪不懈的努力和顾西风等好友的帮助下，亓凌霄终于逐渐相信了兰若溪就是纪纤云的现实。
然而，兰若溪却在此时得知，自己这具身体原先的身份竟是敌国南炎的暗卫，是为偷东临兵防图而来。面对同僚的催促，情敌的栽赃揭发，兰若溪一时不知何去何从。关键时刻，冥王将计就计，假意将兰若溪关入大牢，暗中查清了真正的幕后黑手，
