明永乐年间，况钟亲自为夫人熬药，为的是可以尽量在自己年近半百之时得一子嗣。即便爱子，但他宁愿与妻子甄娘就这么相守，也绝对不接受她的建议去纳妾。夜里，他被梦里的大火惊醒。
次日早朝，有人递交奏折，苏州地区水灾导致知府李培元命丧黄泉，全国减产。在大家的推举下刚正不阿的况钟被任命为新的苏州知府。
发现有人在免费发放白米，医者娄阿鼠乔装成乞丐拿着帽子领取，正好堵住了妻子毛妹责骂自己没修好屋顶导致药材潮湿的嘴。毛妹和娄阿鼠一起经营阿鼠药铺，他趁机提高药价，被前来买药的人唾骂。
就在况钟为苏州之任收拾行囊的时候，有个人秘密交代手下要在苏州置况钟于死地。春喜受老爷交代帮助夫人收拾，得知要去陆路是为了帮助沿途的灾民。春喜忽然想起忘记了波波——他们的狗，况钟预想着了江南儿女成群。
十五贯分集剧情介绍(1-32集)大结局
娄母上街买菜，听到街坊指责儿子，于是来到药铺，却看到他对于跪在面前的抱着孩子的母亲视而不见，于是主动伸出援助之手，命令儿子好好医治。饭桌上娄母建议毛妹早日要个孩子，两人因为教养问题颇有争执。
车行一半，陷入一个坑中，况钟发现那有人为的可能，险些在推车的时候被山上的大石砸中，还好他手疾眼快，才避免了伤亡，只有马车被毁坏。好不容易找到个休息处，他们点了些食物，却主动拿去给旁边的难民，打探苏州详情，并购置了新的马车。
娄阿鼠给美女看病之后很是兴奋，在桥上遇到同乡，两人准备去喝酒，却遇到一个他以往的病人。那人见了娄阿鼠二话不说就是打，为的是还他治瘸自己的腿的债，两人迅速逃跑。
干粮都给了沿途的难民，本想去弄点儿吃的，却看到更多的灾民。于是在大家的指点下，将其一并带入陶朱公家的住处避雨。况钟并未意识到一路走来都有人在暗处跟踪，直到自己拿着陶朱公接济的干粮之后遭遇伏击。感觉到不安的甄娘及时赶到，两人齐心将其制服。他们猜测得到这些人并非常人百姓。
再次失手，发号施令的公公愤怒不止。
况钟并没有直接回府衙，而是自己出去走走，看到娄先生依旧带人免费发送白米，作为十五年前就曾相识的人，他上前打招呼。娄先生看着他的背影，目露凶狠，因为他是那发号施令的公公的手下。
春喜跟着夫人在娄阿鼠药铺门口发药，这阿鼠是春喜的堂哥，她指责哥哥是见死不救的大混蛋。见到况大人的时候，娄阿鼠开始附和。在码头等候无果的府衙知事王大德带着部下赶到集市，找到知府。因听闻这位王大德为百姓做了好事，况钟表示夸赞，并要求祭奠李培元大人，王大德为其挑选两名身手敏捷的衙役。
娄阿鼠去找叔叔娄万宝报告妹妹春喜行踪。
况钟在衙役陪同下看到孩子登门要饭，却被店小二驱赶，于是主动带他们吃了饭店。
就在他们吃饭的时候，门口两个男子打起架来，因为他们是一同把脚迈进了店铺才惹此争端。况钟一根筷子阻挡了那人暗中放出的三根毒针，使得其落荒而逃，留下男子与他。得知他是况钟，大侠也报上名来：黄蜜蜂。况钟拒绝黄蜜蜂要请客的邀请，却在他出门之后险些被射入的飞镖打中。
因为娄府二小姐春梅经常出入赌坊，娄万宝不得不亲自提醒她不要在进出赌场，她保证只要姐姐回来就全部听从爹爹的。
娄阿鼠看到娘亲熬夜为自己补衣服，心疼着。看着春喜跟着现在的知府，叔叔娄万宝还霸占着属于自己的房产，娄阿鼠保证会过好日子。
况钟不惜花高价买进药材，等控制住现在的痢疾和即将流行的鼠疫再整治药商。娄阿鼠清早醒来就想着要把药材翻十倍卖出去，这样他就可以发大财了。
在李培元坟前，况钟亲自宣读皇上诏书，追封李培元官爵，其夫人接旨，称改日会登门拜访。
娄万宝亲自到況府，一是看望，而是希望带走春喜。等到屋里面之后春喜和爹爹的时候，她依然坚持自己对爹爹的看法。若不是他有奸情，娘也不会死，所以她无法看在妹妹的面子上原谅他。
娄阿鼠一心致力研究假药，在其中加入些蜂蜜和面粉，娄母叮嘱不要害了人，并看住野心勃勃的毛妹，不要叫她多和冯媒婆接触。冯媒婆的儿子是个弱智，毛妹和她抱怨婆婆每日叨咕自己要孩子，可主要是娄阿鼠保不住，已经害的自己流产一次。
就在况钟和王大德研究是该惩治药商的时候，一个黑影一闪而过，追出门外不见人影，两人站在院子提醒那些人不要为所欲为。夜晚，甄娘告诉老爷自己会交代春喜和阿忠出去买药好分给灾民，可免不了要担心安危。况钟表示定会小心，叮嘱她去看望李知府的家眷。
况钟不得不追问王大德为何朝廷发放治理洪灾的欠款，为何苏州还会这么大的水灾。闻之之前管理此事的李大人妻弟吴敏在其去死之后就不见踪影，况钟要近几年的账目，并准备公审。王大德表示惊讶。
看着为数不多的草药，甄娘准备再次购入。看到公审公告，娄阿鼠迅速走开。
黄蜜蜂突然造访況府，只为再约他畅饮，他觉得此次水患不只天灾，也有人为。看到他善于观察，况钟邀请他助自己一臂之力。
买不到草药，春喜累坏了。听到夫人要义卖自己多年绣制的作品，她舍不得，可却坚持不过。
公审现场，况钟对之前官员进行审问，可就在他终于要开口说出河道一事时，却被暗箭所杀，况钟想起这和之前欲伤自己的暗箭一样。一直站在人群中的黄蜜蜂紧追行刺者，却被其逃脱。公审依旧继续，况钟点名严惩私自涨价的店铺，博得大家掌声。
甄娘去看望李夫人，看到她的三个孩子，满是羡慕。看到告示上称要娄阿鼠上缴五十贯，他觉得心疼万分。
春喜在家门口看到曾经答应自己不再为爹爹办事的青虎哥，他却为了报恩继续为之。她此次是为了义卖夫人的制品，毫无私人感情。
娄阿鼠看到春喜，求她帮自己说情，可她却“六亲不认”。对于儿子的举措，娄母是气愤万分。
维修水利的人是吴敏的朋友张小宝，况钟嘱咐王大德抓紧时间去查看。
青虎看到春喜在街上义卖夫人的绣品，叫住旁人帮自己出面购买。况钟感激夫人对自己事业的帮助，向她打探李夫人是否有异样。（剧情百科原创剧情，转载请注明出处！）
