因为没有大案办理的夏洛克又陷入了无聊之中，非常想吸烟但约翰不许。正在夏洛克快要癫狂的时候，有一个叫亨利的年轻人来找他帮忙，夏洛克一如既往一眼就看出亨利是因为昨晚发生了什么时而搭今天早上第一班火车来找他帮忙。事实上，亨利来自巴斯克维尔地区，在那里有一个军事基地一直被外界怀疑为在进行生化研究，外界人士揣测有一些改造基因动物被研究出来并且可能已经到了外面的世界。亨利小时候目睹了自己父亲死亡的经过，他认为是一条被人为改造了基因的猎犬杀死了他的父亲。夏洛克本来认为这是由于亨利的童年阴影造成的记忆扭曲而深感无聊准备送客，但却突然改变主意要亲自去巴斯克维尔破解这个猎犬之谜。

　　来到巴斯克维尔的夏洛克发现，当地人都在谈论关于巨型猎犬的话题，而且因为这个谜题而吸引了大批的旅客来到这个小镇，夏洛克从一个到处揽客的当地导游那里得到了一些关于巨型猎犬的信息。另一方面亨利一直在进行心理治疗但却没什么进展，但他新的治疗却让他反复想起两个单词，自由（liberty）和里面（in）。

　　夏洛克用从他哥哥迈克罗夫特哪里偷来的证件进入了巴斯克维尔的军事基地探查情况，但并没有发现可疑的东西，不过机缘巧合发现了曾经向夏洛克发邮件求助寻找失踪兔子的小女孩的妈妈斯泰普顿是这个基地的一个研究员，由此夏洛克知道了这个基地确实在做一些基因工程方面的研究。夏洛克差点被发现是冒充的，一位弗兰克兰德博士替他们掩饰过去，博士声称自己是亨利父亲生前的好友，是夏洛克的粉丝并且答应可以向夏洛克提供帮助。

　　夏洛克和约翰去了亨利的家中，要亨利晚上与他们一起再回一次他父亲遇害的山谷，约翰看到对面山谷上有灯光一闪一闪的很像摩尔斯电码于是停下来查看，结果落在了夏洛克他们的后面。夏洛克与亨利到了充满雾气的山谷，果然巨型猎犬出现了，亨利被吓坏了但夏洛克却说自己并没有看到匆匆离开。

　　约翰在旅店的大厅里找到了坐在火炉旁边的夏洛克，夏洛克承认自己看到了巨型猎犬并且自己感到恐惧，虽然恐惧但夏洛克的头脑依然很清晰，在谈话中夏洛克说自己没有朋友（friends），约翰因此而感到有些失望。亨利的精神状况越来越差，John独自去查摩尔斯电码的时候发现灯光是妓女的车灯，这时夏洛克要约翰去跟亨利的心理医生莫蒂梅尔谈话，想要从她那里得到一些关于亨利的问题，但却被弗兰克兰德博士打断了。

　　夏洛克察觉到了约翰的情绪问题，向他解释说自己确实没有朋友（friends）因为他只有一个朋友（friend），并且亲手泡了咖啡看着约翰喝完。这时约翰看到了被迈克罗夫特派来“休假”的雷斯垂德警官，约翰要雷斯垂德警官帮忙调查一个素食餐馆，因为他在这个餐馆发现了大量的肉类订单，结果发现这个餐馆偷偷养了一条大狗到处留下脚印冒充被改造过基因的巨型猎犬的脚印用以招揽游客，不过大狗已经死了。

　　夏洛克和约翰在迈克罗夫特的帮助下再次进入了巴斯克维尔的军事基地，夏洛克k去找少校，让约翰在基地中检查，约翰进入一个房间之后被锁在了里面，随后断了电，他发现有几个空的笼子在这间房子里，而且其中一个有什么东西逃出来的痕迹，他似乎听到了大猎犬的喘息声，于是躲进了笼子，并打电话给夏洛克说自己看到了巨型猎犬就如他所说的那样，通体发光。夏洛克赶到了屋子里却什么也没有。其实这是夏洛克安排的一次实验，他让约翰看到了他想让他看到的东西，因为夏洛克看到的猎犬并没有通体发光，而他告诉约翰说会发光，结果约翰就看到了发光的猎犬，夏洛克于是进入了自己的记忆宫殿寻找答案。这时在进行心理治疗的亨利向自己的治疗师开了枪，所幸并没有打中，但亨利却被自己吓了一跳，跑了出去。

　　还在军事基地的夏洛克推理出了少校的密码，从而进入了秘密档案，以魔犬（HOUND)为关键词发现了一些20年前做实验的资料。夏洛克在山谷里及时阻止了想要开枪自杀的亨利，巨型猎犬再一次出现被雷斯垂德警官和约翰开枪射中现出原形，那只是一条普通的狗。原来这一切都是弗兰克兰德博士搞的鬼，他一直在进行一种药物试验，那种药可以使人产生恐惧和刺激，并且产生幻觉。这种要通过气溶性扩散就隐藏在山谷的雾中。弗兰克兰德博士趁乱逃走了但却不小心走进了地雷区，踩到了地雷。