明朝万历皇帝宠爱郑贵妃及其皇子朱常洵，不肯立长子朱常洛为太子。
常洛生母恭妃请求李太后把常洛过继到王皇后名下以保太子地位。郑贵妃派太监崔文升给王皇后送毒月饼，皇后转送恭妃品尝。
郑贵妃堂妹男扮女装的玉萍药铺偶遇裴文中。礼部侍郎郭正域将学生文中推荐给常洛。
常洛立为太子，常洵为福王。册封典礼上，常洛深知自己的太子地位仍未稳固。
皇帝派各地税监为太子大婚筹集银两，激起民愤，百姓打伤税监，皇帝病倒。
病中皇帝下旨废除矿税，不料一日变卦。文中提醒太子常洛居安思危。
第二年，借太子大婚，郑贵妃在皇帝耳边吹风，何时封她为后。朝中大臣都收到了皇帝要废太子立福王的匿名书信，一时人心惶惶。
皇帝大怒下旨各地追查妖书元凶。锦衣卫来人抓走了京城名医沈令誉。
县衙之上，沈令誉被逼承认与郭正域合谋制作妖书，目的是把内阁大臣沈鲤也牵涉入内。
明宫谜案剧照
官兵又抓捕与沈郭二人关系交好的达观和尚，屈打致死。皇帝召太子入宫，安慰太子不会动摇其地位。
礼部侍郎郭正域在文中的安排下离开京城暂避，不料被锦衣卫都督陈汝忠扣下。
太子受文中指点亲访东厂提督陈矩寻求帮助，查证妖书一案。
礼科给事中钱梦皋受沈一贯指使上书举报妖书出自郭正域之手，郭正域幕僚毛尚文受锦衣卫都督陈汝忠指使当堂指正郭正域，不料被审问的陈公公识破谎言。
国舅郑国泰派锦衣卫指挥使王日乾暗中杀掉郭正域，文中拜访陈公公提醒他保护郭正域。
皇帝下旨放出郭令誉，并放郭正域南归，妖书一案重新侦缉。
药馆中，文中再次遇到玉萍，方知她原来为女儿身。
皇帝认定嫌犯在民间，在中书舍人赵士祯的提示下，锦衣卫锁定嫌犯皦生光，在徐匠家中将其抓获。
太子宫中，文中告诉太子嫌犯是谁不重要，案件的结束才是目的。赵士祯来牢中探望皦生光，请求他为保国家社稷了结此案，并承诺保住其妻儿。
赵士祯也自缢身亡。妖书案告一段落。文中陪太子游街，偶遇福王和陪读孔学，孔学邀文中猜谜，文中讲解的绘声绘色。
