一九七五年一月八日至十日，周恩来主持召开十届二中全会，选举邓小平为中央副主席、政治局常委。一月十三日，周恩来出席第四届全国人大，作了《政府工作报告》，重申在三届人大一次会议上提出的，在本世纪内，实现农业、工业、国防和科学技术四个现代化。这次会议上，任命邓小平为国务院第一副总理。
手术后，周恩来想起云南锡矿患肺癌的矿工，把日坛医院党委书记李冰叫到身边，让她组织医疗队前往云南。周恩来动手术的当天，辽宁省海城、营口地区发生7.3级地震，因事先有预报，震区受到的破坏大大减轻，周恩来批准，通报表彰有功人员。
二月十日除夕夜，周恩来在医院观看了科教片《地震》，专门给地震局批示，要在国内进行地震知识教育。五月十八日，邓小平访法回来，给兄长周恩来带回了他们当年在巴黎勤工俭学时常吃的法式羊角面包。一九七五年二月二十一日，春节，周恩来派吴阶平、卞志强前往看望马寅初。在台湾的蒋介石也已病重，进入了生命的最后阶段。
蒋介石在台湾逝世，正在杭州休假的毛泽东得知后感到非常伤感。三月六日，周恩来被发现大肠内近肝部有一个核桃大的肿瘤。周恩来医疗组扩大，由吴阶平任组长。九月二十日，周恩来进行第四次大手术。在这之前，周恩来就已经明白自己已经无法彻底救治成功。
手术完成之后，周恩来特地与邓小平进行了一番谈话。周恩来向邓颖超交代了后事，自己死后，想要将骨灰撒向神州大地。
周恩来还专门向医务人员交代，称自己一旦死去，医务人员可以对自己的身体进行彻底解剖，好好研究研究，为国家的医学发展做出一点贡献。十二月二十日，周恩来把罗青长叫来，询问台湾近况和在台湾的老朋友的情况，嘱咐说，不能忘记对人民做过有益事情的人们。
周恩来想喝六安瓜片茶，他是想起了叶挺。抗战时，叶挺曾送给周恩来一大筒六安瓜片茶。周恩来叮嘱叶剑英，说：要注意斗争方法，无论如何不能把权落到他们手里。这是周恩来重要的政治遗嘱。十二月底，周恩来头发、胡子都很长了，一直为周恩来理发的北京饭店职工朱殿华托人捎信来，要给周恩来理发，周恩来担心朱殿华看见他的病容会难过，没让他来。
周恩来住院期间，让大家别再叫他总理，他说：我躺在这里，已经不能为国家为人民工作了，不做事了，不能叫总理。为了能让周恩来入睡，医生给他打安眠药。药效过了，周恩来还是疼得睡不着，他自己提出，想要通过听音乐来分散注意力，帮助入眠。一九七六年一月八日上午，周恩来逝世，终年七十八岁。
一月十一日，周恩来遗体由邓颖超等护送，到八宝山革命公墓进行火化。沿途百万群众自发送别。在联合国安理会上，会议主席提议，全体代表起立，向周恩来默哀。联合国大厦下半旗致哀。
一九七六年二月二十一日，几乎与四年前同一时间，尼克松夫妇应邀访华。尼克松虽然已经卸任总统职位，毛泽东还是给予了其总统的礼遇，并亲切会见了他。一九七六年清明节，人民怀念敬爱的周总理，到天安门广场敬献花圈，表达对周恩来的怀念，和对祸国殃民的四人帮的愤慨。以江青为首的四人帮，对全国人民自发举行的各种悼念周恩来的活动百般阻挠，竭力压制，激起人民群众的强烈不满。
一九七六年五月二十七日晚，重病缠身的毛泽东会见了巴基斯坦总理阿里布托，这是毛泽东生前最后一次会见外国贵宾。随着周恩来、朱德等众多曾经的同志与世长辞之后，毛泽东非常伤感，想要回韶山去看看。
韶山滴水洞的同志们得到毛泽东要回韶山的消息，都很高兴，忙着打扫，做好了迎接毛主席到来的准备，结果毛泽东却并未能够到来。一九七六年九月九日零时十分，伟大领袖毛泽东在北京逝世，举国沉浸在悲痛中。
一九七七年七月二十一日，在中共十届三中全会上，邓小平再次恢复中共中央副主席，中共中央军委副主席，国务院副总理，中国人民解放军总参谋长的职务。粉碎“四人帮”后，邓小平开始主持政治局工作。全国教育与科学座谈会结束不久，邓小平会见了著名美籍华裔科学家，诺贝尔物理学奖获得者丁肇中。
