刘邦出征讨伐陈豨，临行前怕吕雉趁机加害戚姬母子，便把如意封作赵王，将戚姬母子被送出宫。刘邦去剿陈豨，把对付韩信的重任交于吕雉，吕雉几次都请不到韩信入宫，最后便命萧何把韩信引入宫内，萧何万般无奈只得遵命把韩信骗入了长乐宫。韩信不幸被捕，吕雉对韩信诬告并屈打，最后竟将韩信活活打死在牢房之内，一代大将含冤而死全家满门抄斩。刘邦痛失良将，夜祭韩信，只见一道姑携一小儿遥拜韩信。转眼刘邦已是暮年六十一岁，唯一希望国家太平，百姓安居，谁知又传梁王彭越有谋反之心，刘邦想放过彭越，但吕雉仍然对其赶尽杀绝，又故技重施诬害彭越谋反，彭越被定死罪，吕雉杀鸡敬猴故意将彭越尸体剁为肉分送给各国诸侯，立即惹得三王之中唯一剩下的九江王英布被迫反抗。刘邦御驾亲征，交战中刘邦中箭受伤导致旧伤复发。在回朝途中，刘邦路经故乡沛县，决定在此停留。
刘邦在沛县与乡民共欢十日，更建了歌风台高唱大风歌，但此时的刘邦已病重已久，回到长乐宫时已处于弥留之际。吕雉在床边追问后世治朝宰相人选何人，但刘邦仍未顺吕雉的心意，临终前已内定了几任继任人选，并叮嘱吕雉勿管朝事。然而刘邦驾崩后，吕雉便立刻专掌朝政，虽然扶植刘盈为皇上，但事事专权滥政，更屡屡残害刘氏后人，先设计毒死刘如意，又把戚姬手脚砍去。刘盈对母亲的所作所为感无奈，便终日借酒避世不管朝事，可吕雉变本加厉更要他娶亲姐鲁元之女，令刘盈忍无可忍，最后郁闷而终。刘盈死后，吕雉又扶植了几个自己能控制的幼主。此时的吕雉早已在万人之上并大权在握，她不断为吕氏的后人封王封侯之延续香火外，更一一铲尽刘姓的异己，幸得周勃和陈平二人忍辱负重，保留实力以对付吕雉的党羽，吕雉晚年时又生疑病。吕雉病死后，陈平和周勃便策动了一场朝改，对付了要政变的吕氏一系，最终薄夫人之子刘恒称帝，重掌汉室江山。（楚汉风云大结局完）
