国民党制定新的《剿办指导方案》，不断捕杀新四军的干部和家属。危急时刻，指挥的大权交到了刘少奇的手上。刘少奇临危不乱，彻底粉碎了国民党顽固派军队在路西发动的进攻。面对国民党韩德勤以10个团、万余兵力进攻新四军指挥中心，刘少奇命令军队固守待援。
刘少奇向项英借兵，二人在战略上分歧太大，刘少奇坚决不同意项英的部队南调，重返老区。收到刘少奇和项英二人电报的毛泽东和中央同意策应刘少奇，并提升他的指挥权限，由他直接指挥皖东斗争，坚决肃清反动派。激烈奋战后，新四军消灭大部分敌军，创造了一个以弱胜强的范例。黄桥之战在即，刘少奇给项英写了一封长信，希望他认清形势，尽快带着军部向北转移。黄桥战役，韩德勤的国民党军惨败，蒋介石准备第一步先肃清江南新四军，第二步肃清所有黄河以南之八路军、新四军。此时，中央军委将苏北指挥部改为华中新四军八路军总指挥部，由陈毅代理总指挥，刘少奇兼任政治委员。
