雷霆枪神电视剧剧情以抗战时期的上海滩为背景，讲述了八路军“马背上的兵工厂”在遭到日军特种作战小队的袭击之后，从事武器研究的教授被日军杀害，而八路军武器研究仅存的希望则是教授的高徒，即将学成回国的“枪械师”。为了保护这位“枪械师”，八路军派出了精英的特战小队，前往上海护送“枪械师”。八路军特战小队在上海地下工作者的帮助下，历经血雨腥风与日军特务斗智斗勇，终于成功护送“枪械师”逃离上海滩的故事。
1941年抗战时期，八路军武器研发团遭日军偷袭全军覆没。即将由德国回国的军工专家“枪械师”成为武器研发的仅存希望，我党急派特务团团长吕万才率特战小组到上海接应“枪械师”，日军也派吉川到上海截杀“枪械师”。
吕万才冒充晋商抵达上海，在日军大肆搜查屠杀“枪械师”的严酷气氛中，与吉川展开殊死搏斗，“枪械师”刚到上海便差点命丧吉川的狙击枪下，吕万才浑水摸鱼救出了“枪械师”，吉川震怒，严密封锁上海通缉“枪械师”。吕万才不得不带领“枪械师”藏身上海租界，就地展开武器研发工作。
吕万才以经商为名借助上海帮会大亨杰森壮大自己掩护“枪械师”，却因此招来其他帮会的猜忌与愤恨，一时间吕万才成为众矢之的，在吉川的操纵下，各大帮会对其联合绞杀暗算不断。吕万才不仅要应付凶残成性的吉川，又要面对无恶不作的帮会，他苦苦支撑，在遮云蔽日的恐怖中掩护“枪械师”。
吉川的上司田中大佐过于顾忌租界的国际关系而畏首畏尾，心怀不满的吉川不惜陷害其入狱并取而代之。吉川大权在握，不再顾忌租界，对“枪械师”展开了毫无忌惮的追杀。吉川疯狂利用帮会的力量渗透租界抓捕“枪械师”，在上海掀起了一场腥风血雨。“枪械师”的安全岌岌可危。
珍珠港事件爆发，隆隆炮声中日军全面开进租界，看似软弱的田中竟然东山再起露出狰狞面目，比吉川更为疯狂狠毒的绞杀“枪械师”，欲将吕万才和“枪械师”一网打尽，早有防备的吕万才背水一战，最终粉碎了他的险恶计划，护送“枪械师”安全离开了上海，到根据地为八路军研发更多更先进的武器。
